根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，5月共有16款创新药首次进入III期临床阶段，其中11款来自国内企业。本文筛选其中9款产品加以介绍。
注：1.信息来源于Clinicaltrials和Chinadrugtrials。2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。
药物：SHR-A1921
靶点：TROP2
适应症：卵巢癌SHR-A1921是由恒瑞开发的一款TROP2 ADC，可与表达TROP-2的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。此外，SHR-A1921具有明显的旁观者效应，可对靶细胞旁的TROP-2表达阴性的肿瘤细胞进行有效杀伤。
2023年4月，恒瑞医药在AACR大会上公布了SHR-A1921治疗实体瘤的I期研究结果。截至2022年10月21日，该研究共纳入了38例实体瘤患者，其中18例参与剂量递增研究（1.5/3.0/4.0/6.0mg/kg），20例参与剂量扩展研究（3.0mg/kg）。数据显示，10例患者达到部分缓解（PR），其中包括5例非小细胞肺癌（NSCLC）患者、2例三阴性乳腺癌（TNBC）患者，2例壶腹癌患者和1例卵巢癌患者；客观缓解率（ORR）为33.3%（10/30），疾病控制率（DCR）为80%（24/30）。安全性方面，在所有剂量组中，最常见的（发生率≥30%）治疗相关不良事件（TRAE）为恶心（71.1%）、口腔炎（65.8%）、贫血（42.1%）、呕吐（36.8%）、食欲减退（36.8%）、体重减轻（36.8%）和皮疹（36.8%）。4例患者（3例为6.0mg/kg剂量，1例为4.0mg/kg）出现剂量限制性毒性（DLT），且均为3级口腔炎。没有患者因TRAE而停药。药物：HRS9531
靶点：GLP-1R/GIPR
适应症：减重、2型糖尿病HRS9531是由恒瑞医药自主研发的一款靶向抑胃肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的双激动剂，可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入和改善胰岛素敏感性，并通过激动GIPR有效加快脂质代谢和降低GLP-1导致的胃肠道不良反应，用于治疗2型糖尿病和减重。本次启动的III期研究旨在评估治疗48周后，HRS9531较安慰剂在超重或肥胖受试者中降低体重的有效性。此前公布的I期研究显示，单剂量爬坡（SAD）部分的受试者体重呈剂量依赖性减轻，第8天时8.1mg组的平均减轻体重3.8kg（4.9%）。多剂量爬坡（MAD）部分，4周后0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。今年5月，恒瑞将其GLP-1产品组合包括GLP-1/GIP双受体激动剂注液和口服产品HRS9531、小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535，以及下一代肠促胰岛素产品HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化权利授予美国Hercules公司。根据协议，恒瑞医药获得了首付款和近期里程碑共计1.1亿美元，以及未来不超过57.25亿美元的销售里程碑款，此外还取得了Hercules 19.9%股权。药物：sonelokinab
靶点：IL-17F/IL-17A/albumin
适应症：化脓性汗腺炎等自身免疫性疾病Sonelokinab是一款双特异性性纳米抗体，大小约40kDa，由3段单价骆驼纳米抗体经序列优化后组成，N端模块可以结合17F，C端模块可以结合IL-17A和IL-17F，中间模块可以结合人血白蛋白，延长半衰期。研究显示，sonelokimab抑制IL-17A结合IL-17RA的能力比司库奇尤单抗高30倍，抑制IL-17诱导释放IL-6的活性比司库奇尤单抗高2倍。另外，sonelokimab比传统抗体更小，并且能够结合白蛋白，这使得组织穿透能力更强。目前，sonelokimab正在开展治疗化脓性汗腺炎、斑块状银屑病、银屑病关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病。2023年10月，MoonLake公布了sonelokinab治疗化脓性汗腺炎的II期MIRA试验（NCT05322473）24周数据。值得注意的是，MIRA研究是第一个使用HiSCR75（脓肿和炎性结节减少至少75%）作为主要终点的随机、双盲、安慰剂对照试验，相比于其他临床试验中使用的HiSCR50，这是一个更高的临床应答指标。在这项研究中，sonelokinab 120mg Q4W维持剂量已被入选为III期的最佳剂量，相比安慰剂，该剂量下HiSCR75、HiSCR50差值分别为29%（p=0.0002）、38%（p<0.0001），高于其他任何分子（非头对头）。治疗24周时，120mg sonelokimab组57%患者达到HiSCR75，38%的患者达到了HiSCR90，IHS4评分下降了65%。Sonelokinab原由比利时纳米抗体公司Abylnx开发，2018年Abylnx被赛诺菲以39亿欧元收购。2013年，德国默克与Ablynx达成全球开发和商业化协议。2021年4月，MoonLake与默克达成许可协议，以2990万美元（包括2500万美元现金以及9.9%的股权）首付款以及未来高达3.071亿欧元的里程碑付款引进了sonelokimab。药物：delpacibart etedesiran
靶点：DMPK/TfR1
适应症：1型肌强直性营养不良1型强直性肌营养不良（DM1）是一种进行性致命性神经肌肉疾病，由DMPK基因3'端非编码区CTG三核苷酸重复序列异常扩增引起，理论上非常适合借助小干扰RNA（siRNA）进行治疗。
Delpacibart etedesiran（AOC 1001）是一款anti-TfR1抗体偶联寡核苷酸，含有可以结合TfR1的单抗以及偶联靶向DMPK mRNA的siRNA（siDMPK.19）。TfR1抗体能够有效将AOC 1001递送到骨骼肌和心肌细胞，siRNA成分siDMPK.19则能够降低DMPK mRNA水平，进而减少细胞核中的CUG，释放MBNL，恢复正常的mRNA加工。
AOC1001治疗DM1的I/II期MARINA试验（NCT05027269）和MARINA-OLE试验（NCT05479981）最新数据显示，与END-DM1自然疾病历史数据相比，接受delpacibart etedesiran治疗的患者在多个功能指标的疾病进展出现逆转，患者的肌强直、肌肉力量和活动能力都显著改善，且安全性和耐受性良好，超过200次输注总计46.2患者年的暴露量。
药物：伊基奥仑赛
靶点：BCMA
适应症：多发性骨髓瘤伊基奥仑赛是由信达生物/驯鹿生物联合开发的靶向BCMA的自体嵌合抗原受体T细胞免疫治疗产品，2023年6月国内获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。
一项针对难治/复发MM患者的I/II期研究中，截至2022年12月31日，中位随访时间18.07个月，数据显示，103例可评估疗效患者中ORR为96.1%，严格意义的完全缓解（sCR）/完全缓解（CR）率为77.7%；91例既往未接受CAR-T治疗史的患者ORR为98.9%，sCR/CR率达82.4%，12个月无进展生存（PFS）率为85.5%。94.2%患者达到微小残留病（MRD）阴性，80.8%患者在回输后的12个月仍然保持MRD阴性状态。
安全性方面，大多数细胞因子释放综合征（CRS）为1~2级，仅有1例患者达到了3级，另有2例患者出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），1例为1级，1例为2级，经过处理后快速恢复正常。
药物：Afuresertib
靶点：AKT
适应症：HR阳性乳腺癌Afuresertib是来凯医药从诺华手中收购而来的新一代小分子泛AKT激酶强效抑制剂，其可抑制所有3种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3）。是全球仅有的两种处于或完成关键临床开发阶段的抗癌AKT抑制剂之一。围绕Afuresertib，来凯医药已开展多项临床试验，适应症覆盖乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及抗PD–1/PD-L1疗法耐药实体瘤。
2023年12月，来凯医药在SABCS大会上公布了该Ib/III期研究的Ib期研究部分结果。结果显示，20例HR+/HER2-乳腺癌接受Afuresertib联合氟维司群治疗后，ORR为30%，DCR为80%，中位PFS为7.3个月。在11例具有特异性生物标志物改变（PIK3CA/AKT1/PTEN）的患者中，ORR为45.4%，DCR为82%，中位PFS为7.3个月。
药物：GTX-102
靶点：UBE3A-ATS
适应症：快乐木偶综合征GTX-102是一款鞘内给药的在研反义寡核苷酸新药，旨在靶向和抑制UBE3A反义（UBE3A-AS）转录本的表达，同时激活神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。快乐木偶综合征又称为天使综合征，是由UBE3A基因缺失或突变导致的罕见性神经遗传疾病，患者会出现发育迟缓，平衡障碍、运动障碍以及癫痫发作等情况，大多不会说话。天使综合征经常被误诊为自闭症或脑瘫。目前尚未批准用于该疾病的疗法上市。一项I/II期研究结果显示，接受GTX-102治疗的扩展队列A和B的患者，在第170天显示出快速且具有临床意义的多领域功能改善。此外，部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处，远超过自然历史数据。
药物：PM8002
靶点：PDL1/VEGF-A
适应症：三阴性乳腺癌PM8002是一款双特异性抗体药物，由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成，现已在国内开展针对三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌等癌种的多项II期临床研究。三阴性乳腺癌恶性程度较高、易复发，患者5年生存率较低。圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）2023年会上，普米斯公布了PM8002联合白蛋白紫杉醇方案一线治疗晚期三阴性乳腺癌的Ib/II期临床研究结果。截至2023年10月08日，有42例患者接受至少一次疗效评估，患者的药物暴露中位持续时间为6.9个月（最短2.0个月，最长10.3个月）。结果显示，治疗组的ORR达到78.6%，包括1例CR，32例PR；DCR达95.2%，治疗开始到缓解的中位时间为1.9个月（95% CI: 1.8-2.0），表明PM8002联合白蛋白紫杉醇方案不仅ORR可观，起效也颇为迅速。此外，在PD-L1综合阳性分数（CPS）<1 的13例患者中，治疗组ORR和DCR分别为76.9%和100.0%；PD-L1 CPS≥1的25例患者中，两项数据分别为80.0%和96.0%；而PD-L1 CPS≥10的9例患者中，ORR和DCR均高达100%。安全性方面，TRAEs发生率为100%，其中38.1%为3-4级，未观察到5级TRAEs；最常见TRAEs包括中性粒细胞减少（85.7%）、白细胞减少（76.2%）、贫血（71.4%）和蛋白尿（40.5%）；免疫相关的不良事件（irAEs）发生率为31.0%，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和皮疹，≥3级irAEs发生率为11.9%。药物：BI 690517
靶点：ALDOS
适应症：心力衰竭BI 690517是一款新型醛固酮合成酶抑制剂，能够有效且持续性抑制醛固酮合酶。醛固酮合酶是控制醛固酮合成的最终限速步骤，过量的醛固酮会导致器官损伤并引起心肾代谢疾病，如高血压、慢性肾病或心力衰竭。此前公布的BI 690517治疗慢性肾病的II期研究结果显示，BI 690517与恩格列净联合用药会显著降低患者的白蛋白尿，较安慰剂减少了39.5%；同时，该联合疗法使得约70%患者实现了具有临床意义的尿白蛋白与肌酐比率（UACR）降低（≥30%）。若是基于蛋白尿变化为指标分析，这些改善或可将肾脏疾病相关临床事件的风险降低至少30%。BI 690517总体耐受性良好，没有其他意外的安全信号。研究可观察到患者血清钾水平剂量依赖性适度增加，使用恩格列净后略有改善。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
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